外国对植入物的反应是破坏生物材料和设备在Vivo1,2,3,4中的长期功能和可靠性的最关键挑战之一。特别是 ，由于异物反应 ，植入物和靶组织之间的纤维囊形成可以实质上损害植入物的功效，因为纤维囊是机械 ，电气 ，化学或光学通信的屏障，4,5,6,6,7,8,9,9,10,10,10,111111（图1a，b） 。为了减轻植入物界面处纤维囊的形成 ，已经开发了各种方法 ，包括药物洗脱涂料112，Hydrophilic13或Zwitterionic聚合物涂层14,15,16 ，主动表面17,18 ，并控制刚度119和/或/或/或/或/或size202121的刚度 。然而，尽管最近进步 ，但在植入的生物材料和设备中缓解纤维胶囊形成仍然是田野上的持续挑战5,22 ，强调了开发新的解决方案和策略的重要性。
在这里，我们证明了粘合剂界面不仅可以提供植入物与靶组织的机械整合 ，而且还可以防止在植入物 - 摩擦界面形成可观察到的纤维胶囊（图1C ，D） 。我们认为，粘合剂植入物和组织表面之间的共形界面整合可以降低炎症细胞的浸润水平（例如 ，中性粒细胞 ，单核细胞，巨噬细胞）进入粘合剂 - 植入物 - 触及感应界面中，从而导致胶原蛋白分解水平和纤维纤维水平降低 。相比之下 ，常规的非粘附植入物通常不会与组织表面形成顺式整合 ，并吸引炎症细胞浸润到非粘附植入物 - 摩擦式接口中。随后，在非粘附植入物界面上形成纤维胶囊（图1B）。
为了检验我们的假设 ，我们准备了由模拟装置（聚氨酯）和粘合剂层组成的粘合剂植入物和由共价交联的聚（丙烯酸）N-羟基糖酸酯酯和物理交联的聚（Vinyylyylluny）之间的互穿网络组成的粘附层23,24 。粘合剂层提供了植入物与湿组织的高度结合和稳定的整合23,24,25（补充图1） 。我们通过在植入前在磷酸盐缓冲的盐水浴中完全肿胀相同的模拟装置和粘附层 ，进一步制备了非粘合剂植入物（请参阅制备非粘合剂植入物的方法）。通过在磷酸盐缓冲盐水中溶胀，我们取下了其粘合性能26 ，同时保持其化学成分相同 。
粘合剂和非粘合剂植入物都植入了不同器官的表面 ，包括腹壁，结肠 ，胃 ，肺和心脏，使用大鼠模型在体内长达84天（图1E – I） 。请注意 ，将非粘合剂植入物缝合到器官表面上。宏观观察表明 ，在器官表面的植入部位粘附和非粘合剂植入物保持稳定（扩展数据图1B，C） 。为了分析粘合剂和非粘合剂植入物的外国体内反应和纤维胶囊的形成，我们对天然组织 ，粘合剂植入物和非粘合剂植入物进行了组织学分析（扩展数据图1A） 。
盲病病理学家的组织学评估表明 ，粘合剂植入物与器官表面形成了整合，并且在植入后84天的纤维囊中没有明显的形成多种器官 ，包括腹壁 ，结肠壁，胃 ，胃 ，肺，肺和心脏（图1E – I ，扩展数据 ，扩展的数据图2和补充图2）。此外，在植入后第28天 ，在亚细胞尺度上 ，粘附层的粘合剂植入物 - 周期界面的透射电子显微照片表明，粘合剂层与间皮层的胶原层保持高度的构型整合（扩展数据图3） 。相比之下，非粘合剂植入物在所有器官的植入物 - 距离界面处的纤维囊形成实质性形成 ，这与外国体内对模拟装置的反应一致（图1和补充图2和3） 。同样 ，粘合剂植入物的模拟装置 - 腔接口发生纤维囊的形成（扩展数据中的植入物的顶部图2）。
为了研究缝合诱导的组织损伤的潜在影响，将缝合线引入粘合剂植入物的角 ，类似于与非粘合剂植入物使用的缝合物（扩展数据图4A） 。组织学分析表明 ，缝合线表现出纤维化的形成（扩展数据图4b，c） ，但是完整的粘合性植入物 - 隔离界面没有显示纤维化胶囊的可观察形成（扩展数据图4B ，d） 。总的来说，这些数据进一步证实了需要粘合界面以防止可观察到的纤维囊的形成。
为了研究具有不同组合物和特性的粘合剂接口的效果 ，我们用基于壳聚糖的粘合剂界面23代替了基于聚（乙烯基醇）的粘合剂界面（请参阅制备基于壳聚糖的粘附界面的方法）。与基于聚（乙烯基醇）的粘合剂界面相比 ，基于壳聚糖的粘合剂界面提供了不同的组成和杨氏模量，但显示出可比的粘附性能（扩展数据图5A – D） 。组织学分析表明 ，基于壳聚糖的粘合剂界面在植入后第14天没有明显的纤维囊形成（扩展数据图5E ，F） 。值得注意的是，使用市售的组织粘合剂（包括Coseal和Tisseel）粘附在腹壁表面上的植入物显示出在植入后第14天的纤维胶囊的实质形成（扩展数据图6）。这可能归因于市售组织粘合剂的长期长期粘附，并在Vivo27,28中具有组织表面 。
为了评估外国体内反应和纤维囊的形成 ，我们在第3、7 、7 、14、28和84天对腹壁上的粘合剂和非粘合剂植入物进行了组织学分析（图2A – J） 。植入物 - 周期界面处的胶原层厚度与粘合剂植入物在所有时间点上的天然组织（即间皮厚度）保持不相同（图2K）。相比之下 ，由于纤维胶囊的形成，非粘附植入物界面处的胶原层厚度随着时间的推移而增加 ，并且比所有时间点的天然组织和粘合剂植入物的厚度都显着厚（图2K） 。
为了进一步研究我们的假设 ，我们为外国体内反应的主要参与者进行了一系列特征，包括体外蛋白吸附测定 ，免疫荧光分析 ，定量PCR（QPCR），Luminex定量和RNA-RNA续签分析 。在异物反应的初始阶段 ，使用荧光标记的白蛋白和纤维蛋白的蛋白吸附测定 ，以评估蛋白质在植入物界面上的粘附。After 30 min of co-culture in the protein solution, the adhesive implant–substrate interface showed a significantly lower level of protein adsorption compared to that of the non-adhesive implant–substrate interface (P < 0.0001) for both fluorescently labelled albumin and fibrinogen (Supplementary Fig. 4g,h), demonstrating the adhesive interface’s capability to prevent protein adsorption.
为了研究免疫细胞浸润到植入物界面中，我们对成纤维细胞（αSMA） ，中性粒细胞（中性粒细胞弹性酶） ，巨噬细胞，pan-Mocrophages和Vermophage的pAN 33进行了巨噬细胞的CD68进行免疫荧光染色； CD68；在植入后第3 、7和14天（图3A – F） 。从免疫荧光图像的500 µM代表性宽度上的胶原层界面中的细胞数量的定量显示出比在非固定植入式 - 固定植入式 - 固定植入式界面上的成纤维细胞，中性粒细胞 ，巨噬细胞 ，巨噬细胞和T细胞的较少 。
为了进一步描绘植入物 - 遗宿界面上的免疫反应，我们分别使用QPCR分析和Luminex定量介绍了与细胞相关的基因和细胞因子（图4）。在植入后第3天 ，与非粘合剂植入物界面相比 ，粘合剂中大多数选择的免疫基因转录物的水平相似或明显低，但粘合剂的NOS2表达水平明显高于非粘附性植入物界面（图4B） 。NOS2表达的水平较高 ，与粘合剂中炎性细胞因子的水平更高（G-CSF ，IL-12P70）相比在植入后第3天的非粘附性植入物界面中比在植入后第3天（图4D和补充表1）一致 。
为了研究植入后第3天的NOS2表达来源，我们对iNOS和中性粒细胞弹性酶以及Inos和CD68进行了双重免疫荧光染色（扩展数据图7）。在植入后第3天 ，粘合剂植入物 - 周期界面的免疫荧光染色显示 ，iNOS+中性粒细胞的数量明显高于Inos+巨噬细胞（P≤0.01；扩展数据图7B）。相比之下，在植入后第3天 ，非粘附植入物界面具有相似的iNOS+中性粒细胞和iNOS+巨噬细胞的数量（P = 0.82；扩展数据图7D） 。该结果表明 ，植入物植入物界面有利于植入后第3天产生iNOS的中性粒细胞子集31 。
By day 7 post-implantation, the adhesive implant–tissue interface exhibits a significantly lower expression level of all immune-cell-related genes, including Nos2, compared to the non-adhesive implant–tissue interface (Fig. 4c), consistent with the reduction in the level of inflammatory cytokines in the adhesive implant–tissue interface on day 7 post-implantation compared to day 3植入后（图4D和补充表1）。因此，粘合剂植入物界面似乎诱导了比在植入后第3天的非粘合性植入物界面的促炎性嗜中性粒细胞反应，该反应在第7天植入后植入后迅速解决 。
接下来 ，我们在第3和第14天对植入物 - 腹壁界面进行了植入物 - 腹壁界面的大量RNA测序 ，以进一步研究基因表达差异（扩展数据图8） 。主成分分析显示了每个时间点的非粘合剂和粘合植入物接口的样品的单独聚类，表明了不同的转录组概况（扩展数据图8a ，d）。与非粘合剂植入物界面相比 ，粘合剂的差异基因表达分析显示，在植入后第3天 ，40个下调和33个上调的基因（扩展数据图8b和9a） 。在植入后第14天 ，与非粘合剂 - 植入物界面相比 。在植入后第3天，干扰素产生和肌肉组织发育的调节富含在非粘附性植入物界面中 ，表明炎症和纤维化过程 ，而细胞增殖和生长过程富含粘合剂植入物 - 植入物界面（扩展的数据图8C）。在第14天，植入后 ，与纤维化相关的过程高度富集在非粘附植入物界面中 ，例如肌肉细胞分化，肌原纤维组装和肌肉结构的发展，而脉管形成 ，神经发生和增殖在辅助植入 - 植入式插图中富集（extrant-tissue fenterface interface fenterface interface inferface inferface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface inface facterface inface findeface fig 。8f fig 。8f fig。8f ff 。8f.8f 。这些结果再次表明 ，与非粘合剂植入物界面相比，粘合剂植入物界面中炎症反应减少和炎症的快速分辨率。
为了在不同的动物模型中检验我们的假设 ，我们将粘合剂和非粘合剂植入物植入了免疫能力的C57BL/6小鼠和HUCD34-NCG人源化小鼠的腹壁表面上（图5A ，C）。请注意，已知免疫能力的C57BL/6小鼠会产生纤维化和异物反应 ，类似于人类患者观察到的纤维化32 ，而HUCD34-NCG人源化小鼠可提供类似人类的免疫反应33 。组织学分析表明，粘合剂植入物界面在C57BL/6（图5B）和HUCD34-NCG（图5D）小鼠模型中均与纤维胶囊的可观察形成相媲美 ，可与纤维囊的形成 。相比之下 ，在这两个模型中，非粘合剂植入物界面均显示出纤维囊的实质形成（图5B ，D）。
为了进一步检验我们在人尺度解剖结构中的假设 ，我们将粘合剂和非粘合剂植入物植入猪模型（图5E和补充图5） 。宏观观察表明，粘合剂植入物在体内植入后第7天保持与猪腹壁和小肠表面保持稳定的整合（扩展数据图10） 。组织学分析表明，粘合剂植入物与组织表面形成保质整合 ，而在腹壁第7天植入后植入物界面上纤维囊的形成 ，腹壁和小肠（图5E）（图10A）。相比之下，非粘附植入物界面表现出与啮齿动物模型中的观测值一致的纤维囊的实质形成（图5F和扩展数据图10b） 。
为了探索粘合剂抗纤维化界面的潜在效用 ，我们证明了长期在体内电生理记录和刺激由可植入的电极在大鼠模型中使用粘合剂界面启用了84天（图6） 。为了连续的心电图中的体内监测和调节 ，将具有粘合剂或非粘合剂界面的电极植入动物的心外膜表面上，以进行电生理记录和刺激 ，该记录和刺激在第3 、7、7、14 、28 、56、56和84天（图6A和补充图。宏观观察表明 ，在体内植入84天后，具有粘合界面的电极与心脏保持稳定（图6B） 。在整个研究持续时间内（84天；图6E – G） ，电极记录的带有粘合界面的R波的振幅始终保持 ，而由非粘合剂界面的电极记录的R波振幅均显示出很大的降低（图6E） 。为了通过非粘附界面的电极进行电物理刺激，成功调整心脏的刺激电流振幅最小 ，直到植入后第7天 ，最终在植入后第14天就无法调整心脏（图6C）。相比之下，具有粘合剂界面的电极表现出一致的最小刺激电流脉冲幅度，并成功地保持了在研究期间的能力（84天；图6D） 。这些结果与植入后第28天收集的组织的组织学发现是一致的 ，为此 ，具有非粘附界面的电极通过厚的纤维胶囊显示出与心外膜表面的封装和物理分离（图6H） 。相比之下 带有粘合剂界面的电极显示与心外膜表面的顺质接触，而没有可观察到纤维囊的形成（图6i）。
在这项研究中 ，我们证明 ，粘合剂界面不仅可以提供植入物与靶组织的共形机械整合，而且还可以通过降低炎症细胞的浸润水平来有效地减轻粘合植入物 - 隔离界面上纤维囊的形成。当前的工作为长期抗纤维化植入物 - 周期界面提供了有希望的策略 ，并为植入物与 - 组织相互作用提供了宝贵的见解 ，以供未来的研究 。
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